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LY411575

(AS)-N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[B,D]氮杂卓-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-3,5-二氟-ALPHA-羟基苯乙酰胺

品牌
J&K
CAS
209984-57-6
货号
1386280
规格纯度
98%, 一种γ-secretase抑制剂
参考价格
1003 *本价格含增值税费
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服务
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数量
-+
产品名称:
209984-57-6
LY411575
LSN-411575, LY 411575, N2-[(2S)-2-(3,5-Difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide
(AS)-N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[B,D]氮杂卓-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-3,5-二氟-ALPHA-羟基苯乙酰胺
产品介绍:

基本信息

分子式C26H23F2N3O4
分子量479.48
MDL编码MFCD09832551
存储条件Freezer -20℃

产品描述

LY411575是一种有效的γ-secretase抑制剂,在表达APP或NΔE的HEK293细胞中IC50为0.078 nM/0.082 nM(基于膜/细胞),也抑制Notch分裂,IC50为0.39 nM。

靶点(IC50 & Targe)

Notch S3 cleavage,0.39nM

γ secretase (cell-based),0.082nM

γ secretase (membrane-based),0.078nM

体外研究

LY-411575抑制γ-分泌,其能够通过底物淀粉样前体蛋白(APP)和Notch S3裂解评估。[1]在原代和永生KS细胞中,LY-411575阻断Notch活化,导致细胞凋亡。[2]

体内研究

10 mg/kg口服剂量的LY-411575剂量依赖性降低大脑和血浆Aβ40与Aβ42。[1]在年轻(preplaque)的转基因CRND8小鼠体内,LY-411575降低皮质层Aβ40(ED50 ≈ 0.6 mg/kg),并且在较高剂量下(>3 mg/kg),产生显著的胸腺萎缩和肠道杯状细胞增生。在年轻和老年CRND8小鼠体内,口服和皮下注射给药,治疗窗是相似的。胸腺和肠道的副作用在2周清除期后是可逆的。1 mg/kg LY411575治疗3周,降低69%的皮层Aβ40,而不诱导肠道作用,尽管会观察到先前未报到的毛色变化。[3]

激酶实验

对Aβ和 NICD的测定:

测量细胞膜中γ-分泌酶活性的程序如前所述(Zhang L et al Biochemistry 40, 5049-5055),细胞膜从表达APP的HEK293细胞中制备。表达APP或NΔE的完整HEK293细胞用不同浓度的LY- 411,575在37 °C下处理4小时。对于表达NΔE的细胞,将细胞裂解,细胞裂解物在4-12% NuPAGE凝胶上分离,加工的NICD片段通过蛋白质印记与裂解位点特定抗体进行检测。NICD产生的抑制通过点样密度计分析使用FluorChem定量。对于表达APP的细胞,收集条件培养基,在10,000×g下离心5分钟以除去细胞碎片,测定Aβ水平前储存在-20 °C。HEK293细胞膜和细胞试验中产生的Aβ40和Aβ42,以及来自TgCRND8小鼠的血浆Aβ40 和皮层Aβ40,不预处理,使用基于电化学发光检测的免疫测定进行分析。血浆Aβ42通过酶联免疫吸附法测定。市售的酶联免疫吸附试验试剂盒根据制造商说明用于测量皮层Aβ42。

细胞实验

Cell lines: 原代且永生的KS细胞

Concentrations: 500 μM

Incubation Time: 24小时

Method: DNA/PI着色使用标准方法进行。简而言之,在15% FBS 存在下,1×106细胞用100%乙醇渗透。将细胞洗涤,然后在37 °C下用10 mg/mL RNAse处理15分钟。加入PI (5 mg/mL),细胞在4 °C下培育1小时,然后通过流式细胞术分析,每个门控分析10000个细胞。结果使用Immunotech Annexin V着色试剂盒根据制造商的说明进行确认。至少进行的三个独立试验表现出类似的结果。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: TgCRND8小鼠模型

Formulation: LY-411575以10 mg/mL的溶液在50%聚乙二醇,30%丙二醇,形成10%乙醇中形成,并在0.4%甲基纤维素张稀释后给药。

Dosages: 1-10 mg/kg

Administration: 口服

(Only for Reference)

参考文献

[1] Wong GT, et al, J Biol Chem, 2004, 279(13), 12876-12882.

[2] Curry CL, et al, Oncogene, 2005, 24(42), 6333-6344.

[2] Hyde LA, et al, J Pharmacol Exp Ther, 2006, 319(3), 1133-1

安全信息

防范说明P262
WGK3

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